Francisco de Ulloa a exploré la côte occidentale de l'actuel Mexique pour le compte d'Hernán Cortés. Les récits de ses expéditions le long de la Péninsule de Basse-Californie sont réputées pour être à l'origine de la conception erronée qui prévalait au xviie siècle, selon laquelle existait une Île de Californie.

On ne sait pas si Cortés était accompagné par Ulloa lors de sa première expédition en Nouvelle-Espagne. Selon Bernal Díaz del Castillo, il est arrivé au Mexique plus tard en apportant à Cortés des lettres de son épouse. Selon d'autres historiens, Ulloa a participé à la soumission de la capitale aztèque Tenochtitlan par un appui naval.

En 1539, il embarqua pour une expédition de trois petits vaisseaux, financée sur les fonds privés de Cortés, naviguant au nord d'Acapulco pour explorer la Côte pacifique, espérant trouver le mythique Détroit d'Anián qui était supposé mener au Golfe du Saint-Laurent et prouver ainsi l'existence du Passage du Nord-Ouest. L'expédition partit le 8 juillet naviguant vers le nord le long de la côte ; elle atteignit le Golfe de Californie six semaines plus tard. Ulloa le nomma "Mer de Cortés" en honneur à son commanditaire. Lorsqu'un de ses navires fut perdu dans une tempête, Ulloa fit une pause pour réparer les deux autres puis reprit son voyage le 12 septembre pour atteindre finalement le fond du golfe.

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