Snow, à la suite notamment de son expérience clinique, n'arrive plus à adhérer à la théorie des miasmes pour expliquer les épidémies de choléra. Il pense que le choléra doit se développer à la suite de l'ingestion — et non plus de l'inhalation — d'une sorte de poison et il suspecte que l'eau joue un rôle dans sa propagation. En 1849, il fait connaître son opinion dans la première édition de son ouvrage intitulé On the mode of communication of cholera. Ces premiers écrits rencontrent le scepticisme de ses contemporains.

En 1853, John Snow fait paraître On continuous molecular changes, more particularly in their relation to epidemic diseases.

Snow devient un chasseur de cas de choléra. Il trouve d'abord une relation significative entre le nombre de cas de choléra dans un territoire et la compagnie distributrice d'eau qui le dessert (l'eau était puisée à différents endroits de la Tamise). Puis il fait enlever le bras de la pompe à eau de Broad Street, dans le district de Soho. Snow utilise la carte de Londres faite par Edmund Cooper. Ces interventions et l'hypothèse qui les sous-tend, d'une dissémination du choléra par l'intermédiaire de la distribution d'eau, ont rendu Snow célèbre.

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